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生物技术独角兽Ginkgo Bioworks:像啤酒一样酿造DNA

RR

信息来源自Notboring,略有修改,作者Elliot Hershberg

如果我们被来自宇宙其他地方的智慧生命访问,我们目前的技术能力中最令人尴尬的方面是什么?在某些方面,这将很难选择。尽管我们拥有超级计算机,但我们还是会挖出化石,在内燃机中燃烧,为我们的汽车、火车、飞机和城市提供动力。为了制造新的分子——药物、农业用化合物或任何其他化学产品——我们依赖复杂的工业系统,而这些系统产生的废物远远超过我们的预期。我们的建设方式的成本不断上升,无法扩大规模以支持不断增长的人口。

如果我们能想出另一种方法呢?如果我们能找到一种与自然建立更有效关系的方法呢?如果我们能学会培育东西呢?

这就是合成生物学的愿景。这一学科的研究人员、工程师、实验室和公司的目标是通过利用我们所知的唯一有效的纳米技术:生命系统,来极大地改变我们创造食品、材料、化学品和物理结构的方法。

Ginkgo Bioworks是这一新领域的领军力量。他们成为合成生物学领域第一家平台公司的雄心勃勃的目标引起了强烈的反响,其中有正面的,也有负面的。在这篇文章中,我想探讨这家公司正在追求的一些想法,并为未来更广泛的合成生物学领域可能出现的情况提供一个视角。如今,Ginkgo平台正被用于培育可用于提高农业可持续性的微生物、研究有价值的化学制品,并有针对性地提供治疗药物。

鉴于当前市场的彻底疯狂,以及这家公司是一家上市公司的事实,我想要明确一下:这不是投资建议。我的目标是对Ginkgo正在为生物科技行业进行的一项极其重要的实验提供一个诚实而准确的评估。

我们将在这里探索以下问题:

  • 什么是合成生物学?
  • 生物科技公司如何赚钱
  • 有机体公司是做什么的?
  • 主要的开放性问题
  • 协同工作结构实验
  • 如果Ginkgo成功了,世界会是什么样子?

什么是合成生物学?

我们来谈谈电路设计。一条好的电路要做几件事。它应该接收信息,并根据输入执行计算,以产生可靠的输出。输入、计算、输出。我最喜欢的一种电路将感知环境梯度作为输入,并根据该信息计算出应该开启或关闭哪组机器。我不是在描述一个数字电路,这是一个在《自然》中发现的遗传电路,叫做lac操作子。

回想一下高中的生物课。记得细胞在DNA中编码的指令称为基因。这些指令被复制到信使RNA分子中,最终作为生成蛋白质的模板,而蛋白质是在细胞内完成大部分工作的机器。在细菌细胞中,这个简单的电路包含一个抑制器组件(绿色部分),它能够感知细胞中的糖梯度,并对该信息进行计算以控制哪一组基因被启动。计算结果为:如果存在乳糖,聚合酶(黄色)可以与启动子序列(橙色)结合,并开启基因来代谢乳糖。否则将保持基因的关闭。

了解到这些类型的基因电路的存在是一件非常重要的事情,法国科学家François Jacob和Jacques Monod因为发现了这一问题而获得了1965年的诺贝尔生理学奖。早在这个时候,Jacob和Monod就假定,原则上应该可以通过以不同的方式结合调控DNA系统来创造新的回路。

在接下来的几十年里,我们为此开发了几个重要的工具。分子克隆解锁了组装新的DNA序列的能力,PCR让我们能够复制DNA。这些技术催生了基因工程,甚至可以说是现代生物技术的诞生。Genentech利用基因工程技术制造出能够产生人类胰岛素的细菌细胞,取得了巨大成功。

胰岛素的合成代表了当时可能的设计复杂性的高峰,这是生物科技作为一个行业的决定性的成功。但由于我们改造有机体的能力仍然有限,我们测量有机体的能力经历了一场令人震惊的革命。1990年,美国能源部和国家卫生研究院启动了一个30亿美元的项目,对构成人类的全部DNA碱基进行排序,我们称之为基因组。这标志着技术史上最疯狂的成本下降之一的开始。

上面的图表显示了DNA测序成本的下降。第一个人类基因组测序花了十年时间,花费了30亿美元,而现在研究生每天常规测序基因组只需要1000美元或更少。在过去的几周里,Ultima Genomics宣布他们的目标是推出100美元的基因组。

测量技术的这种变化是非常重要的。经过几十年对单个基因的研究,遗传学家开始同时研究成千上万的基因。我们还学会了采用一些基础技术来对细胞的更多部分进行高通量测量,比如RNA、代谢物和蛋白质。这是如此具有变革性,以至于它启动了一个全新的领域,称为系统生物学,其目标是建立描述所有这些测量的统一模型。正如斯坦福大学的生物工程师Markus Covert喜欢说的那样:“在我的成长过程中,如果你不想学习任何数学,你就会选择生物学。现在情况不同了。”有了一堆新的工具,分子生物学演变成了一门定量学科。

合成生物学的诞生很大程度上是对这种范式转变的回应。其目标是将基因工程转变为一门能够从头开始构建新的生物电路的学科。这个想法是为了发展设计新有机体的能力。

2000年1月,几项关于成功开发基因工程电路的研究发表后,生物学的世纪轰然拉开了序幕。在过去的几十年里,合成生物学已经成为一门成熟的学科,并且已经开始开发可重复使用的社区标准,这减少了启动新项目的开销。最能说明这一点的是iGEM国际基因工程机器大赛。在这里,世界各地的本科生和高中生竞相在DNA编码中实现他们最好的想法。最近的获奖者开发了制造香水、材料和诊断的新方法,所有这些都使用了共享的iGEM构建模块。

那么,什么是合成生物学?这取决于你问的是谁。根据Christina Agapakis的说法,这是“工程生命的实践”。对该领域的先驱之一Drew Endy来说,合成生物学专注于一个元目标:系统地提高我们将生物学作为基板工程的能力。

无论你如何定义它,合成生物学领域由梦想家和实干家组成。他们的视野扩展到了你能想象的范围:设计可编程的细胞疗法,学习如何建造火箭飞船和空间站,以及让长毛猛犸象从灭绝中重生。在实践中,人们不断地专注于发现新的分子工具,扩大DNA合成的规模,以及创建可重复使用的标准和组件系统。就目前的进步速度和无限的可能性而言,Eric Schmidt曾说过:“你们的行业正处于40年前我在科技行业开始职业生涯时所处的阶段。”

生物科技公司如何赚钱

所以,合成生物学专注于学习如何利用生物学来建造东西。在分析 Ginkgo之前,思考一下生物科技行业如何赚钱也很重要。总的来说,整个生态系统的收入来自于销售药物。

这似乎是一个简单的说法,但它的含义并不明显。药物是一种非常独特的产品。它们需要大量的研发,在获得批准之前还必须克服许多昂贵的障碍来证明其有效性和安全性。在花费了这么多时间和成本之后,还有另一个问题:实际的化学品生产成本低得令人难以置信,这就是为什么仿制药可以卖到低至每天一美元的原因。

公司开发新药的动力来自专利和市场独占权的承诺。制药公司需要在独占的时间内收回所有的研发和监管成本,并找到延长时间的方法。

在这种激励机制下,生物科技行业的上市公司拥有数百名员工却没有什么产品。这些公司的核心价值是其临床渠道中的资产,如果获得批准,这些资产有机会成为具有市场排他性的畅销药品。获批资产主要被出售给大型制药公司。

从商业战略的角度来看,这意味着大部分的价值获取来自于追求高度特定的垂直解决方案——针对特定疾病的新药。该行业一些最成功的横向公司专注于向研究实验室和公司销售特定的仪器或试剂。这类公司的一个例子是Illumina,它销售DNA测序仪和生成新数据所需的试剂。随着生物技术的成熟,平台型生物科技公司的出现旨在改变这一现状,它们提供了更广泛的研发基础设施,而传统上这些设施是由个别公司在内部建立的。

我们都从平台型生物科技公司中获益良多。Moderna不是一家疫苗公司,而是一家mRNA治疗平台公司。在新冠之前,Moderna已经创建了多个内部投资组合公司,致力于其核心技术的特定垂直应用。由于RNA技术的灵活性,他们能够在收到病毒DNA序列后的几个小时内设计出新冠疫苗。随着疫苗的紧急批准,我们看到了有史以来从研发到临床管理的最快过渡之一。

一些平台公司专注于为生物科技公司提供研发服务,而不是像Moderna那样成立自己的内部公司。例如,Adimab与生物科技和制药公司合作,帮助他们制造抗体治疗,这样他们就不用自己动手了。正如Adimab的联合创始人之一Tillman Gerngross所说“航空公司不自己制造飞机是有充分理由的。他们专注于自己擅长的事情,把其他部分留给别人。我认为我们的行业正以类似的方式走向成熟。”这种进化对理解Ginkgo至关重要。

有机体公司是做什么的?

当生物科技公司主要集中在制造药物时,合成生物学家继续花时间开发更好的方法来改造有机体。该学科的许多创始人从计算机科学、电气工程和其他领域进入生物学世界,他们非常强调通用解决方案和明确的标准。

这些早期的领导者对DNA测序和合成方面的技术进步非常乐观,这些技术进步为操纵和改造有机体提供了必要的工具。像麻省理工学院的TomKnight和DrewEndy等工程师谈到了将基因工程提升到下一个层次的必要条件。为了像其他工程学科一样运作,该领域需要几个新的概念。

首先,建设者需要具有可预测行为的标准化部件,他们可以以新的方式组合和装配。还需要有意义的抽象层——类似于现代编程语言,让程序员专注于逻辑而不是机器代码。我们需要从担心DNA ATTCGGATA的原始碱基转移到更接近lac操纵子的程序。另一个核心重点是更有效地协调劳动力,将基因程序的设计者与直接编译程序的建设者分离开来。

换句话说,生物学需要发展必要的基础设施,才能成为一门真正的工程学科。

iGEM竞赛是在这些基本目标上取得进展的最具活力的社区之一。这种精神体现在iGEM的大奖BioBrick奖杯上:一个看起来像乐高积木的巨大铝砖。

iGem的BioBrick奖杯

虽然合成生物学和iGEM获得了关注,但像汤姆·奈特这样的顶尖教授仍然难以获得研究资金。这项工作是非常早期的,而且并没有完全符合任何主要资助机构的核心优先事项。有一次,麻省理工学院的一个名叫杰森·凯利的研究生问汤姆:“如果我们开一家公司,你觉得怎么样?”汤姆回答说:“如果我加入你,你会怎么想?”当大多数教授都乐于从他们的实验室中“分拆”出公司时,汤姆·奈特却想投身其中,加入这场冒险。

iGEM和Ginkgo Bioworks的创始人以及2004年MIT iGEM团队

Ginkgo Bioworks就是在这种对话中诞生的。这家公司由麻省理工学院的科学家组成的明星团队发起,共同创始人有汤姆·奈特、杰森·凯利、雷希玛·谢蒂、巴里·坎顿和奥斯汀·切。唯一悬而未决的问题是,这家公司到底要做什么。

在早期,Ginkgo广泛地寻找如何最好地发展有利可图的业务。他们没有足够的市场来专注于工程问题,比如提供DNA组装服务,所以他们做了生物科技公司已经做的事情:专注于垂直解决方案。就像治疗学一样,利用生物技术进行生产的现有公司专注于开发特定产品以创造收入。这些东西包括美容和护肤产品、代糖和化学品。Ginkgo早期成功的一个产品灵感来自于iGEM大肠杆菌项目,该项目使用大肠杆菌合成香料。

随着生物科技开始加速发展并演变为一门工程学科,硅谷的黑客们开始了他们的关注。2014年,Y Combinator在他们的创业公司请求(Request for Startups)中首次加入了关于生物科技的内容。

Ginkgo终于为他们使生物学可编程的愿景找到了受众。那一年,他们成为了Y Combinator投资的第一家生物科技公司。在YC的这段时间里,他们不断更新自己的商业模式,最终确立了他们至今仍在推进的战略:“他们不是自己生产化学品,而是设计有机体,并将其授权给其他公司。”Ginkgo的目标是成为合成生物学的标志性平台公司。

这一点很关键:Ginkgo的平台有三种盈利方式:1)通过细胞项目, Ginkgo向客户提供工程有机体,以换取现金和下游版税或股权;2)平台风险投资,推出新公司;3)结构化伙伴关系, Ginkgo为现有公司定期提供研发服务。

在构建编程细胞的技术平台时,需要哪些基础组件?你肯定需要能够编写大量DNA来创建新程序。Ginkgo已经开发了广泛的内部DNA合成能力,并且是合成DNA供应商Twist Bioscience的最大客户。你还需要读取大量的DNA来测试程序如何工作,因此自动化的DNA测序和其他高通量测量是必不可少的。

处理这种规模的工程设施带来了全新的挑战。现在已经不可能再依靠现有的方法,让研究生和科研人员每天用手持移液器转移少量液体。从一开始,我们的愿景就是利用自动化和软件实现基因工程的工业化。在2014年YC演示日的演讲中,Ginkgo首席执行官Jason Kelly说:

在过去的两年里,我们使用机器人工程和软件将基因工程的成本降低了五倍。这是基因工程的摩尔定律的开始….过去20年是生物科技的穿孔卡片时代:缓慢、手动、乏味的生物编程….想象一下在生物学的基础上,用现代编程堆栈可以做什么。

如今,Ginkgo围绕快速使用和改进这一核心技术堆栈的目标组织了他们的公司结构。该平台的核心焦点是细胞程序。

在这里,Ginkgo与有兴趣为特定工业目的开发新有机体的客户合作。该最初的一套客户规范阐明了该计划的预期结果。这些规范被移交给Ginkgo的细胞设计师,他们利用有机体的代码库、DNA序列和基因组件来设计一个具有所需特性的新有机体。

该过程的下一阶段是设计团队和构建团队之间的交接,这将利用Ginkgo Foundry的软件、硬件和自动化。在这里,使用其DNA合成和测序基础设施对设计进行物理实例化和验证,然后将设计放入细胞中。

最后移交给测试团队,该团队使用大量的测量技术来分析编程的细胞在多大程度上符合初始规格。

初始设计工作的好坏存在很大的差异性。有些已经接近完成,有些还需要相当大的改进。Ginkgo的关键重点是开发必要的基础设施,以尽快迭代此设计、构建和测试循环。重要的是,无论每项设计成功与否,Ginkgo都会改进其数据并增加其知识,使其进一步领先于那些需要重复犯同样错误的潜在竞争对手,并有可能加快未来的周期

从技术的角度来看,许多核心想法的根源可以追溯到创始人对合成生物学作为一个新兴学科的愿景,以及如何将像iGEM这样的东西变成现实。从商业角度来看,该公司在YC的时间也有明显的影响。2019年,Ginkgo宣布与YC和Petri达成合作,为早期初创公司提供一项项新的交易:有机会以0美元首付换取股权的方式启动细胞项目。

Ginkgo活跃项目的多样性让我们得以一窥当今平台的可能性。Ginkgo和拜耳合作成立了Joyn Bio:一家设计微生物的新公司,可以减少对合成氮肥的需求。这可以解决未来可持续农业道路上的一个巨大的全球瓶颈。

此外合成生物学还可以帮助我们的身体远离疾病。. Ginkgo正与罗氏合作,扩大抗生素的发现范围,以解决日益严重的抗生素耐药性问题。

一家名为Synlogic的公司也是Ginkgo平台的早期采用者。他们利用Foundry和Codebase努力创造出“活体药物”,这是一种被设计成在体内执行特定任务的益生菌,比如根据环境信号合成和释放治疗药物。

这些项目中的每一个都代表一个通过它们的设计构建测试工程循环来实现的细胞项目。不管有机体是应该帮助作物代谢空气中的氮,还是在身体的特定部位释放药物,出发点都是客户的要求。细胞设计者利用不断增长的Ginkgo代码库来解决这个问题,将遗传元素拼接成新的电路。这些电路由构建团队在物理有机体中实例化,并进行测试。主要的限制是Ginkgo在设计上的迭代速度,以及客户的想象力。

那么,有机体公司是做什么的?Ginkgo正在建立一个大规模的细胞编程平台,并在一个可以实现这一目标的新商业模式上下了很大的赌注。

主要的开放性问题

Ginkgo希望成为世界上的细胞编程平台。他们的视野广阔,融合了各种各样的想法和影响,而且他们并不回避这一点。因此,他们得到了相当两极化的回应。

对于相信Ginkgo的人来说,Ginkgo代表着一个定义市场的机会。作为专注于现代生物科技中测序、合成、规模和软件的重要性的人,我认为Ginkgo是利用这种新技术堆栈的最雄心勃勃的尝试之一。

随着Ginkgo的成长和上市,他们的愿景和商业模式面临着新一轮的质疑。在他们2021年的SPAC之后,《麻省理工科技评论》发表了一篇批评文章,质疑他们的估值。仅仅几个月后,他们就不得不经受来自激进做空者的第一次攻击。随着Ginkgo的股价在过去一年里跌到了起点以下,怀疑论者的声音越来越大。

关于Ginkgo的很多争论都围绕着这样一个事实:准确评估他们的平台是非常困难的。有许多变量需要考虑,每个变量都有相当大的不确定性。

首先要考虑的一个关键变量是部署在平台上的细胞程序的数量。还有来自罗氏和拜耳等公司的较大的高价值合同,但这些合作伙伴无法单独扩展Ginkgo。为了产生巨大的利润,他们对初创公司的一些早期投资必须取得巨大成功。

在某种程度上,押注Ginkgo也就是押注iGEM的成功愿景。为了扩大平台的规模,他们需要帮助引入一个生态系统,在这个系统中,小团队启动生物科技公司的速度更接近软件公司的成立速度。整个合成生物产业将需要成长和成熟,才能更接近科技产业。

这就引出了下面两个需要考虑但也很难建模的变量:与每个细胞程序相关的时间和成本。在治疗领域,由于药品具有专利排他性,其定价非常不同寻常,因此公司能够收回巨额研发成本。如果Ginkgo的目标是通过特许权使用费或股权来部分补偿不具备这些特性的产品,那么他们就无法承受研发过程所花费的时间或成本。

由于这些因素,对Ginkgo前景的热情取决于他们有信心继续快速加速他们的设计构建测试循环,以及他们不断增长的代码库将在未来继续简化有机体设计。

Ginkgo的商业模式在很多方面甚至会让那些更容易接受平台公司的科技投资者感到困惑。通常情况下,平台以固定价格提供服务,随着消费者消费规模的扩大,其收入也会随之扩大。AWS将计算作为一种服务出售,随着软件公司的发展,它们需要不断购买更多的计算。生物学让这个问题变得棘手。

从商业的角度来看,对世界有益的事情更加困难。问题是,一旦客户有了他们设计好的有机体,他们就可以在没有Ginkgo的情况下,用它来增长他们想要的程序输出。

正如Drew Endy所指出的,“生物学本身就是一种制造东西的方式。在大多数情况下,无论在哪里,它都会收集当地的材料和能源,并进行自我复制。”这就是为什么Ginkgo的授权结构必须如此独特的部分原因——他们需要一种方法来从销售自我增长的产品中受益。

协同工作结构实验

运营社交媒体平台的道德规范具有挑战性。运营生物平台的伦理问题更具挑战性。

虽然Ginkgo还处于早期阶段,但它已经在为一个他们拥有运行该平台的强大力量和重大责任的世界做准备。为了理解这一责任的范围,想象一下当数百万人拥有简单的工具来破解生物学并制造他们可以支配的有机体时,可能出现的所有问题。

Jason告诉我们,如果Ginkgo成功了,并创造了生物学平台,他们不能只是采取社会媒体的不关心平台是如何被使用的态度,所以第一点:他们确实关心✅该如何解决?

有两类解决方案:技术和社会。

在技术方面,Ginkgo有责任让恶意使用该平台的行为变得更困难。

他们在这方面做了很多工作,包括成立一个专门的生物安全部门,并开发了监控DNA合成的软件,他们将其比作计算机编程中的恶意软件检测器。Ginkgo在机场发现了Omicron的ba2和ba3变种,是美国第一个发现它们的公司。随着合成变得更加广泛,Ginkgo将继续进化其防御措施。

在社会方面,Ginkgo需要确保公司继续关注做符合道德的事情,即使这可能会给短期财务业绩带来压力。

Jason解释说,“搭建平台的人最终影响了平台的能力”,他举了一些例子,比如最初的心脏瓣膜对女性来说太小,柯达胶卷没有拍摄到黑人,以此来强调在没有所有利益相关者参与的情况下开发产品的危险。

因此,Ginkgo正在招募合适的人员。例如,生物科技公司在历史上对全球南方的服务很差,所以Ginkgo在巴西雇佣了团队成员。由于该公司将需要对抗生物武器的风险,它聘请了退伍军人。它雇用了一个代表生物平台主要利益相关者的小组,并计划继续雇用他们。

但是,招聘只是拼图中的一块。这些员工需要被赋予影响平台发展方向的权力,这就是为什么Ginkgo引入了上市公司中罕见的模式:一种类似合作社的结构,员工以10:1的投票权获得股份。

当Jason在麻省理工读研究生的时候,在德鲁·恩迪的实验室里,恩迪给他看了一篇题为《超越资本主义:利兰·斯坦福被遗忘的愿景》的论文。这篇论文描述了斯坦福大学创始人对合作结构好处的看法。合作结构是他那个时代加州淘金热的产物,当时工人们组成非正式的合作组织来分享他们的发现成果。作为美国参议员的斯坦福提出了一些促进合作社发展的法案,甚至试图将他创办的大学建成一个合作社。

当Jason正在研究如何解决生物平台的伦理问题时,这篇论文又出现在他的面前,他决定在Ginkgo实施一个现代版本。

在一个正常的公司里,股东有权投票选举董事会成员,而董事会成员有义务为股东的利益行事。他们主要通过雇佣和解雇管理者来做到这一点。管理者负责企业的日常运营,他们在很大程度上是通过控制员工来实现的,他们可以雇佣或解雇员工。C-Corps在各种各样的业务中都发挥着不可思议的作用。

Jason并没有抛弃整个结构,采取完全的合作模式,而是基于这样一种见解构建了Ginkgo:如果员工持有一家公司足够多的股份,他们可以选择符合员工最大利益的董事会成员——最知情的股东群体和在游戏中受影响最大的群体。如果管理层强迫员工做他们认为不道德的事情,或者只是把员工认为重要的事情放在次要位置,那么员工就可以推动董事会做出改变。如果董事会不做出改变,员工拥有比平均水平高10倍的能力来改变董事会。

因此,Ginkgo给其员工提供了具有超级投票权的B类股:每股10票,而A类股只有1票。像Meta和谷歌这样的公司也有类似的结构,但有一个主要区别。在这些公司,高管们,尤其是创始人控制着大多数的投票权。扎克个人控制了Meta公司50%以上的投票权。但在Ginkgo,权力延伸到所有目前雇用的团队成员。当员工离开公司时,他们的股份会转换为A类股份。如果他们出售股份,股份也会转换为A类股。

Ginkgo并不是要重塑管理,它只是在调整管理服务的对象。如果它雇佣的人能够代表生物平台的潜在利益相关者,然后让这些人有机会影响公司治理,它希望在公司不得不做出非常艰难的决定时,能够有正确的制衡机制。这是该领域其他公司的一个范例。

如果Ginkgo成功了,世界会变成什么样子?

2014年夏天,当Jason在Y Combinator的演示日上介绍Ginkgo时,他仔细挑选了自己的衣着。他穿了一件侏罗纪公园的衬衫。

制造有机体的力量可以导致很多方面的发展,包括一个真实的侏罗纪公园。但Ginkgo的成功案例的影响更可能以比史前娱乐更深刻的方式渗透到我们的日常生活中。

帕克总是问:“如果梦想变成现实,会发生什么变化?”对于Ginkgo来说,如果他们成功了,很难想象什么不会改变。这是因为Ginkgo不仅仅是在制造有机体,它正在构建一个任何人都可以像编程计算机一样轻松地编程细胞的世界。Ginkgo联合创始人奥斯汀·切说,“如今的孩子在成长过程中与电子设备互动,学习编程。但对孩子来说,与我们发明的比特结构互动,或与物理世界互动,哪个更自然呢?”

Ginkgo活跃的细胞程序正在利用微生物工程解决迫在眉睫的实际问题。更可持续的农业、更多的抗生素、更智能的药物,所有这些应用都是超级重要的,但合成生物学的愿景不会止步于此。

合成生物学是一门技术学科。这也是一种对绿色的哲学和美学偏好。在一个人们都在问自己,考虑到最终的碳足迹,生孩子是否值得的世界上,生物科技专家正在思考如何减缓气候变化并在宇宙中培育更多而不是更少的生命。与其日益深入比特世界,与生物学合作提供了实现原子世界丰富性的潜力。

编辑于 2022-06-16 20:59
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